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目 推 荐 |
| 申请类别：发明专利 |
授权日期： |
| 专
利 号：CN03118020.5 |
专利权人：李安国 |
| 合作方式：专利权转让 |
| 电 话：13908476925 |
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| 电子信箱：lip310@163.com |
| 联系地址： |
| 网站地址：http://www.natureleads.com |
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| 项目介绍：专利背景
心脑血管性疾病，包括冠心病，心肌梗塞，脑悴中，高血压等，是我国人民及许多其他国家人民的常见病，为我国城市人口的第一位的死因。长期大量的临床与实验室研究证明高血清胆固醇，特别是高水平低密度脂蛋白（LDL）胆固醇是冠心病，心肌梗塞，脑悴中等心脑血管性疾病发生发展的独立危险因素。降低血清胆固醇水平被公认为是减少延缓心脑血管性疾病发生发展的一项重要措施。
人体胆固醇一是来源于由乙酰辅酶A为原料的体内合成，一是来自由肠道对食物和胆汁中胆固醇的吸收。肠道中来源于食物和胆汁中的胆固醇大约50%被吸收。因此控制胆固醇在在肝中的合成和在肠道的吸收是两条降低血清胆固醇水平的重要途经。
目前市场上主要的降脂药他汀类(Statins)药物以抑制3－羟基，3－甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇在肝中的合成来降低血清胆固醇水平。此类药虽然有效但长期服用对肝脏，肾脏和肌肉均有毒副作用。因此医药界自然把眼光投向无毒或低毒的制剂。
植物甾醇（phytosterols，plant sterols）以及其衍生物植物甾烷醇（phytostanols，plant stanols)主要通过减少胆固醇在肠道的吸收降低血清胆固醇水平。植物甾醇本身则很少被吸收入体内，安全无毒是其突出的优点。其作为一种天然降脂剂的价值自上世纪九十年代中期开始引起了医药学术界和医药工商界的极大热情。自1999年以来，在世界十多个国家进行了至少二十多次严格的有关植物甾醇降脂效果的临床试验。所有试验无一不证明了植物甾醇降低高胆固醇血证患者血清胆固醇的作用(见表一)。
表一. 世界各国部分有关植物甾醇临床试验
研究者与年份 临床设计 LDL-C 降低(%)
Lottenberg 等 2003[1] 安慰剂，双盲 12.0
Charest 等 2004[2] 随机，交叉 13.1
McPherson 等 2005[3] 安慰剂，双盲 10.4
Jauhiainen 等 2006[4] 随机，双盲 10.3
Li 等 2007[5] 随机，双盲 7.2
Hallikainen 等 2008[6] 随机，双盲 16.1
Kassis 等2008[7] 随机，双盲 11.9
根据以上这些设计科学严谨的临床试验和其它的实验室研究，科学界对植物甾醇降低高胆固醇血证患者血液胆固醇的作用已没有疑问。由于每降低血液胆固醇10%约可减少25%心血管疾病发生发生，美国食品与药品管理局（FDA）罕见地同意在植物甾醇产品标签上使用“可降低血液胆固醇水平，减少心血管疾病发生”的说明。
但直接服用植物甾醇并没有明显的降脂效果。这是因为植物甾醇必需溶解于液相或油相中才具有抑制胆固醇吸收的活性。由于结晶状态的植物甾醇的亲水基团向内，不易溶于水或掺入乳化小体，结晶状态的植物甾醇在肠道的生物可用度很低，抑制胆固醇吸收的作用很弱。这意味着要达到一定的降脂效果，必需用较大剂量的植物甾醇。因此在水与油中的低溶解度极大地限制了植物甾醇降低血清胆固醇的应用。不少科学家对此进行了研究，尝试用各种方法增加植物甾醇在水或油中的溶解度与分散度。一种方法是将植物甾醇酯化以增加它们在油中的溶解度。酯化了的植物甾醇在油中的溶解度虽有提高，但酯化一克植物甾醇约需0.7克脂肪酸，因此服用一克植物甾醇需同时摄入0.7克脂肪酸。这显然对高脂血症患者不利，而且 植物甾醇酯生产成本比植物甾醇要高。另一种方法将植物甾醇掺入油脂食品中乳化，以上关于植物甾醇的临床试验多是将植物甾醇掺进人造奶油，奶酪等西方油脂食品中。但这通常在摄入植物甾醇的同时也摄入较多的脂肪，亦很不符合我国人民的饮食习惯。本专利提供科学的产品配方和制备技术，以克服植物甾醇应用上的障碍。即是一种制备植物甾醇降脂制剂的技术，携带服用方便，无异味，无毒付作用，降脂效果肯定，可单独服用也可在医生指导下与其它降脂药合用以提高降脂效果或降低其它降脂药物的剂量。
发明专利简介
本专利技术关键是提高植物甾醇在肠道的生物可用度。植物甾醇降脂口嚼片在有关植物甾醇研究前沿理论的基础上，采用了新颖独特的配方和工艺。基本原理是通过加热共熔将结晶状态的植物甾醇分散于其它介质中。与介质加热共熔可干扰植物甾醇的再结晶，或使其成为微结晶，从而大大提高植物甾醇在肠道的生物可用度，提高植物甾醇抑制胆固醇吸收的活性。经动物实验证明我公司植物甾醇专利配方有着明显的降低血液胆固醇的作用(表三）。
表二. 植物甾醇专利配方对高脂饲料大鼠血液胆固醇的影响
TC LDL-C HDL-C TG
正常饲料组 1.83+0.12 0.20+0.02 0.65+0.04 0.85+0.09
高脂饲料组 2.65+0.18 0.36+0.04 0.97+0.06 0.85+0.11
高脂饲料+配方1 1.72+0.13* 0.23+0.02* 0.69+0.06 0.72+0.16
高脂饲料+配方2 1.53+0.09* 0.18+0.03* 0.59+0.04 0.92+0.13
*与高脂饲料组比较， 差异有统计学上的意义。
TC：血清总胆固醇
LDL-C：血清底密度脂蛋白胆固醇
HDL-L：血清高密度脂蛋白胆固醇
TG：血清甘油三酯
利用本专利开发的降脂产品有如下优点：
有效成分及作用机理均明确，质量标准容易控制，产品开发相对简单。
有效成分的安全性已被公认。美国食品与药品管理局（FDA）对将其归于“普遍认为安全类”（Generally Recognized As Safe，GRAS）已经认可。因此产品开发风险低。
产品的配方和工艺充分考虑到原料在国内的可获得性和供应稳定性，以及生产的低成本。国内任何符合ＧＭＰ标准的制药企业都无需添置任何重要设备即可生产。
产品将具有完全的知识自主权。因而能建立市场壁垒，确保市场份额。
在市场和消费群体方面，本专利开发的降脂产品更有其独特的优势。由于本专利开发的降脂产品作用机理与与市场上的它汀类降脂药品作用机理完全不同，二者可从不同方面阻断血液胆固醇水平的升高，可在不增加它汀类药品剂量的情况下显著提高降脂效能，临床实验表明，植物甾醇与他汀类降脂药物合用疗效具有相加作用(见表三)。
表三．植物甾醇与他汀类降脂药之间的加强作用
他汀类降脂药单用 植物甾醇与他汀类降脂药合用
LDL胆固醇降低 LDL胆固醇降低
Simons 等 2002[8] 32% 39%
Goldberg 等 2006 [9] 服用他汀类降脂药患者再服植物甾醇LDL胆固醇
在原基础上再降9.1%
de Jong A 等 2008[10] 服用他汀类降脂药患者再服植物甾醇LDL胆固醇
在原基础上再降13.1%
因此利用本专利开发的降脂产品可与它汀类药品，如洛伐它汀，结合形成新的降脂药。也可以独立开发为降脂保健品。作为保健品既可以独立服用，也可与它汀类药品联合服用在不提高它汀类药品剂量的情况下提高疗效，因此本专利开发的降脂产品消费者既可是血脂轻微升高而又不愿服药者，也可是正在服用他汀类降脂药，想不加大药物剂量而进一步降低血脂水平的患者，市场比一般降脂保健品更广阔。
参考文献：
Lottenberg AM, Nunes VS, Nakandakare ER, Neves M, Bernik M, Lagrost L, dos Santos JE, Quintão E. The human cholesteryl ester transfer protein I405V polymorphism is associated with plasma cholesterol concentration and its reduction by dietary phytosterol esters. J Nutr. 2003 Jun;133(6):1800-5
Charest A, Desroches S, Vanstone CA, Jones PJ, Lamarche B. Unesterified plant sterols and stanols do not affect LDL electrophoretic characteristics in hypercholesterolemic subjects. J Nutr. 2004 Mar;134(3):592-5
McPherson TB, Ostlund RE, Goldberg AC, Bateman JH, Schimmoeller L, Spilburg CA. Phytostanol tablets reduce human LDL-cholesterol. J Pharm Pharmacol. 2005 Jul;57(7):889-96
Jauhiainen T, Salo P, Niittynen L, Poussa T, Korpela R. Effects of low-fat hard cheese enriched with plant stanol esters on serum lipids and apolipoprotein B in mildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J Clin Nutr. 2006 Nov;60(11):1253-7
Li NY, Li K, Qi Z, Demonty I, Gordon M, Francis L, Molhuizen HO, Neal BC. Plant sterol-enriched milk tea decreases blood cholesterol concentrations in Chinese adults: a randomised controlled trial. Br J Nutr. 2007 Nov;98(5):978-83
Hallikainen M, Lyyra-Laitinen T, Laitinen T, Moilanen L, Miettinen TA, Gylling H. Effects of plant stanol esters on serum cholesterol concentrations, relative markers of cholesterol metabolism and endothelial function in type 1 diabetes. Atherosclerosis. 2008 Aug;199(2):432-9
Kassis AN, Vanstone CA, AbuMweis SS, Jones PJ. Efficacy of plant sterols is not influenced by dietary cholesterol intake in hypercholesterolemic individuals. Metabolism. 2008 Mar;57(3):339-46
Simons LA. Additive effect of plant sterol-ester margarine and cerivastatin in lowering low-density lipoprotein cholesterol in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):737-40
Goldberg AC, Ostlund RE Jr, Bateman JH, Schimmoeller L, McPherson TB, Spilburg CA. Effect of plant stanol tablets on low-density lipoprotein cholesterol lowering in patients on statin drugs. Am J Cardiol. 2006 Feb 1;97(3):376-9
de Jong A, Plat J, Lütjohann D, Mensink RP. Effects of long-term plant sterol or stanol ester consumption on lipid and lipoprotein metabolism in subjects on statin treatment. Br J Nutr. 2008 Nov;100(5):937-41 |
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植物甾醇降脂配方与制备工艺